Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis
Prof. Dr. Steffen Gay und Dr. Caroline Ospelt WHO Zentrum für Molekularbiologie und neue therapeutische Strategien bei rheumatischen Erkrankungen, Zentrum für experimentelle Rheumatologie, Rheumaklinik Universitätsspital Zürich, Gloriastr. 25, 8091 Zürich.
Die Rheumatoide Arthritis (= RA) ist primär eine Erkrankung der Gelenkinnenhaut. Die Krankheitsentstehung ist durch entzündliche Vorgänge, durch von speziellen weissen Blutkörperchen (T-Lymphozyten) gesteuerte lmmunphänomene und durch eine Wucherung von aktivierten «Rheumazellen» der Gelenkinnenhaut charakterisiert. Der Auslöser dieser Vorgänge ist bis heute weitgehend unbekannt. Wahrscheinlich führen verschiedene körperexterne Faktoren (z.B. Viren, Bakterien oder noch unbekannte Stoffe) bei Personen mit bestimmten genetischen Merkmalen zu einer Fehlleistung des körpereigenen Abwehrsystems (= Immunsystem). Die «Rheumazellen» tragen auf ihrer Oberfläche Rezeptoren zum Andocken von solchen Faktoren. Weil diese Rezeptoren, ganz viele verschiedene Gefahren schädlicher Faktoren erkennen können, war man so überrascht, dass man diese Rezeptoren einfach «toll» fand und sie in der anglo-amerikanischen Literatur jetzt überall als Toll-like Rezeptoren (TLR) bezeichnet. Als Folge solcher Stimulationen findet man dann, dass aktivierte «Rheumazellen» der Gelenkinnenhaut unkontrolliert wachsen - wie ein Tumor - zwar keine Ableger in anderen Organe bilden, aber möglicherweise sich durch den Blutstrom in den verschiedenen kleinen Gelenken festsetzen und sich am Gelenkknorpel anhaften. Statt beim Kontakt mit anderen Zellen ihre Zellteilung und damit ihr Wachstum automatisch einzustellen, vermehren sich diese Zellen ungehemmt weiter. Beim Kontakt mit dem Knorpel beginnt der zerstörerische Prozess. Die unkontrolliert wachsenden «Rheumazellen» sondern Eiweissstoffe (Enzyme) ab, die Gelenkknorpel und Knochen angreifen. Von diesem Zersetzungswerk der aggressiven «Rheumaenzyme» merken die Betroffenen vorerst möglicherweise nichts. Denn was die Patienten schmerzt, sind in dieser Phase nicht die Zersetzungserscheinungen, sondern die Entzündung der Gelenkinnenhäute. So treten wahrscheinlich die Schmerzen erst auf, wenn schon erste Schäden angerichtet sind. Wenn die Gelenke einmal stark angegriffen oder zerstört sind, und der Bewegungsapparat kaum mehr funktioniert, kommen zusätzliche physische und psychische Symptome hinzu. Teil- und Vollinvalidität drohen.
Insbesondere bei der Rheumatoiden Arthritis deuten die Forschungsergebnisse der letzten Jahre darauf hin, dass neben den bekannten und weiterentwickelten lmmunphänomenen, für die Anfangs- und Schlussphase des entzündlich-destruktiven Wachstums der Gelenkinnenhaut hauptsächlich T-Lymphozyten-unabhängige Krankheitsvorgänge verantwortlich sind. Charakteristisch ist hierbei, dass die «Rheumazellen» an der Kontaktgrenze zum Knorpel in ihrer Struktur verändert erscheinen. Eine solche «Transformation» erfolgt meist durch die Fehlregulierung bestimmter Genabschnitte und bewirkt die ungehemmte Vermehrung dieser «Rheumazellen», welche auch nicht wie andere Zellen im Körper absterben. Die Ursache des veränderten Verhaltens der «Rheumazellen» ist bis jetzt ungeklärt. Es gibt aber Hinweise, dass neben den oben erwähnten genetischen Merkmalen so genannte epigenetische Prozesse eine Rolle spielen. Darunter versteht man vererbbare Varianten der Genexpression, ohne dass die DNA, das eigentliche Erbmaterial verändert würde. Epigenetische Mechanismen könnten zum Beispiel für die vermehrte Produktion von Überlebensfaktoren der «Rheumazellen» verantwortlich sein. Zusätzlich werden Eiweissstoffe, welche Bindegewebe wie Knorpel und Knochen abbauen können, von diesen «Rheumazellen» gebildet. Diese Enzyme (Kollagenasen, Kathepsine) können in der menschlichen RA-Gelenkinnenhaut an der lnvasionszone, wo sich die «Rheumazellen» in den Knorpel aggressiv-zerstörend «einfressen», nachgewiesen werden. Interessant ist, dass auch in der Gelenkinnenhaut von Patienten mit Arthrose - wie auch bei anderen Erkrankungen - diese gewebeabbauenden Enzyme nachgewiesen werden können. Der entscheidende Unterschied zwischen Arthrose und der Rheumatoiden Arthritis dürfte deshalb darin bestehen, dass nur bei der RA eine Anheftung der gewucherten Gelenkinnenhaut an den Gelenkknorpel und Knochen stattfindet und so ein konstantes «zerstörerisches» Milieu entsteht. Die Anheftung wird durch spezielle körpereigene Stoffe (= Adhäsionsmoleküle) begünstigt. Diese werden hauptsächlich von «Rheumazellen» in der Deckzellschicht des RA-Gewebes gebildet. Adhäsionsmoleküle spielen aber nicht nur bei der Anheftung von «Rheumazellen» an den Knorpel eine Rolle, sie sind auch am Einstrom von Entzündungszellen in die Gelenkinnenhaut beteiligt.
Diese in den letzten Jahren gewonnenen Erkenntnisse haben auch die Erforschung von neuen Therapien ermöglicht.
Aussichten auf eine wirksamere Therapie
Die moderne Rheumaforschung sucht intensiv nach Heilungsmethoden zur Bekämpfung der RA. Gegenwärtig verwendete Antirheumatika unterdrücken das bei der Rheumatoiden Arthritis aktivierte Immunsystem und führen so zu einer Linderung der entzündlichen Komponente der Erkrankung. Die Zerstörung der Gelenke durch «Rheumazellen» kann dabei nur bedingt verhindert werden. In den letzten Jahren konnten durch die Entwicklung neuer Medikamente, die selektiv nur gegen bestimmte Komponenten des Immunsystems gerichtet sind, grosse Fortschritte in der Behandlung erzielt werden, eine medikamentöse Heilung der RA liegt aber in weiter Ferne. Obwohl die Lebensqualität durch die neuen Therapien erheblich verbessert werden kann, kommt es in der Regel zu einem erneuten Aufflackern der Krankheitsaktivität, sobald die Medikamente abgesetzt werden. Ein Teil der behandelten Patienten spricht aus noch ungeklärten Gründen nicht oder nur unbefriedigend auf die Medikamente an. Um dieser Gruppe von Rheuma Patienten die Kosten und Nebenwirkungen der Therapie zu ersparen, konzentriert sich die Forschung auch darauf, Wege zu finden, um diese Patienten früh zu identifizieren. Neue Substanzen müssen entwickelt werden, damit gut wirksame Behandlungsalternativen angeboten werden können und die dauerhafte Schädigung der Gelenke aufgehalten werden kann. Um Angriffspunkte für neue Therapien zu finden, versucht unser Labor, gezielt die einzelnen Entwicklungsschritte der Erkrankung zu hemmen oder zu unterbinden. Aufgrund der klinischen Krankheitsetappen ergeben sich für gentechnische und molekulare Therapien bis heute folgende Strategien und Ansatzpunkte, die von unserem Zentrum verfolgt werden:
- Deaktivierung der aggressiv-destruktiv wachsenden «Rheumazellen»: Die Signalmechanismen, die zur Aktivierung der Zellen führen, sollen durch geeignete Substanzen (Transkriptionsfaktoren) gehemmt werden.
- Konventionelles und gentechnisches Verhindern der Bildung zerstörerischer Enzyme, die Knorpel und Knochen angreifen.
- Das Andocken der «Rheumazellen», die zerstörerische Enzyme bilden, an den Knorpel soll verhindert werden.
- Die Apoptose, der vorprogrammierte normale Zelltod, soll bei den «Rheumazellen» gefördert werden, damit diese Zellen schneller absterben.
- Die Produktion von schützenden Botenstoffen soll gefördert werden. Sogenannte «protektive Zytokine» werden gentechnisch in die Rheumazellen «eingepflanzt», um dort die schmerzenden Entzündungsmechanismen nachhaltig zu unterdrücken. Hier werden Versuche mit Mäusen durchgeführt.
